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Forschung & Entwicklung Verbesserte Testmethode für Medikamentensicherheit

Neue Medikamente können zu Stressreaktionen in Zellen führen und damit zum Zelltod. Eine optische Methode soll zuverlässige und schnelle Tests ermöglichen.

Eine neue Technik zur Beurteilung der Medikamentensicherheit auf zellulärer Ebene kann Zellstress früher identifizieren als herkömmliche Methoden, die überwiegend auf dem Nachweis des Zelltods basieren. Proteinverklumpungen könnten nachgewiesen werden, die sowohl durch Gifte hervorgerufen werden, als auch durch Krankheiten wie Alzheimer oder Parkinson.

Der medikamenteninduzierte Proteinstress in Zellen ist ein Schlüsselfaktor bei der Bestimmung der Medikamentensicherheit. Proteine sind lange Ketten von Aminosäuren, die präzise gefaltet sein müssen, um korrekt zu funktionieren. Medikamente können zu Fehlfaltungen führen und dadurch zu einem Zusammenklumpen des Proteins, das letztendlich die Zelle zerstören kann.

Wissenschaftler der Penn State University, Pennsylvania, USA, entwickelten eine optische Methode, die aggregierte Proteine in einem sehr frühen Stadium erkennt. Dazu stellten die Forscher ein instabiles Protein namens AgHalo her, das mit einem speziellen Fluoreszenzfarbstoff an der Oberfläche gekoppelt wurde. Der Farbstoff aktiviert sich erst in einer hydrophoben Umgebung. Hydrophobe Anteile von Proteinen in wässriger Umgebung einer Zelle sind in einem fehlerfrei gefalteten Protein üblicherweise schwer zugänglich. Sobald sich das AgHalo-Protein jedoch fehlerhaft faltet und aggregiert, reagiert der Farbstoff mit dem hydrophoben Anteil des Proteins und beginnt zu fluoreszieren.

Ein weiterer Vorteil dieser Methode zeigt sich dadurch, dass der Fluoreszenzlevel mit der Menge der aggregierten Proteine korreliert, sodass sich der Stress quantifizieren lässt. Auch für Hochdurchsatzanwendungen z. B. in Mikrotiterplattenlesern ist die neue Technik geeignet.

Die Forscher testeten ihren Sensor an fünf derzeit gebräuchlichen Krebsmedikamenten. Obwohl frühere Tests für Medikamentensicherheit keinen signifikanten Zelltod zeigte, konnte bei allen fünf Medikamenten ein bestimmtes Maß an Proteinstress mithilfe des AgHalo-Sensorproteins gemessen werden. Da die Medikamente jedoch in viel höheren Dosen als typischerweise für eine Krebsbehandlung eingesetzt wurden, stellen die Ergebnisse nicht notwendigerweise den weiteren Einsatz dieser Krebsmedikamente in Frage, so die Wissenschaftler. Der Sensor kann dazu beitragen, Langzeitwirkungen besser zu untersuchen und die Entwicklung noch sichererer Medikamente zu ermöglichen.

Originalveröffentlichung:

[Y. Liu et al., AgHalo: A Facile Fluorogenic Sensor to Detect Drug-Induced Proteome Stress, Angew. Chem. 129 (2017), DOI: 10.1002/ange.201702417]

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